Nel XVI secolo il cardinale Alessandro Farnese fece demolire case e costruzioni preesistenti per far posto al palazzo che, progettato da Antonio da Sangallo il Giovane, fu poi realizzato da Michelangelo. La pavimentazione della piazza è del 1545: fu realizzata in ammattonato, come se fosse pertinenza privata del palazzo. In Piazza Farnese confluiscono otto strade e vi si affacciano la Chiesa di Santa Brigida, il Palazzo del Gallo di Roccagiovane e Palazzo Mandosi Mignanelli. Le vasche delle due fontane che ornano la Piazza provengono probabilmente dalle Terme di Caracalla.