Il museo venne creato in seguito ad un idea del Congresso nel 1989 e aperto al pubblico nel 2004, come parte dello Smithsonian Institute. Il museo dispone della più importante collezione di manufatti, oggetti, fotografie, documenti e filmati sulle antiche popolazioni che abitarono l'emisfero occidentale a partire dagli Indiani d'America. Oggi l'Istituto dispone anche di una sede a New York e una nel Maryland. L'edificio di Washington, progettato dagli architetti Douglas Cardinal e Johnpaul Jones, con le sue forme curvilinee si eleva per ben cinque piani riprendendo vagamente le fattezze di totem indiano.
All'interno del museo si trova un Gift Shop con gioielli, tessuti e souvenir tipici oltre ad un punto di ristoro dove è possibile gustare piatti tipici della cucina indigena americana.
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